Bangunan rumah sakit Cikini terletak di Jl. Raden Saleh No. 40, Jakarta Pusat. Awalnya merupakan bekas kediaman maestro pelukis Indonesia, Raden Saleh. Bangunan ini dibangun pada abad ke-19 dan arsitekturnya merupakan perpaduan antara gaya Moor (Arab) dan gaya Gothik (Eropa). Gaya Moor terlihat pada pagar lingkar (Balustrade) serambi atas bagian depan, bentuk lengkung sempurna pada pintu-pintu utama dan hiasan-hiasan lengkung sempurna (arkade) lainnya. Sementara gaya Gothik terlihat kuat pada jendela-jendela yang membentuk lengkung meruncing. Unsur-unsur arsitektur lainnya seperti Portico (serambi yang ditopang oleh tiang-tiang) dan pelipit-pelipit dinding yang cenderung bergaya klasik.

Bangunan bekas kediaman Raden Saleh tersebut hingga kini masih terawat keasliannya dan saat ini digunakan sebagai aula rumah sakit, ruang direksi serta ruang rapat.

Adapun cikal bakal Rumah Sakit Cikini bermula ketika pada tanggal 15 Maret 1895. Dominee Cornelis de Graaf dan isterinya, Ny. Adriana J de Graaf Kooman mendirikan Vereeniging Voor Ziekenverpleging In Indieatau perkumpulan orang sakit di Indonesia. Balai pengobatan pun dibuka di Gang Pool (dekat Istana Negara) pada 1 September 1895, sebagai wadah pelayanan kesehatan. Pasangan suami istri tersebut mencari dana untuk mengawali pekerjaan pelayanan ini dan mereka memperoleh sumbangan senilai 100.000 Gulden dari Ratu Emma (Ratu Belanda saat itu). Dari sumbangan ini maka dibelilah Istana Pelukis Raden Saleh pada Juni 1897 dan kegiatan pelayanan kesehatan dialihkan ke gedung ini.

Pada tanggal 12 Januari 1898, pelayanan ditingkatkan menjadi Rumah Sakit dan diresmikan sebagai Rumah Sakit Diakones yang pertama di Indonesia. Mengingat sebagian besar sumbangan yang diterima berasal dari Ratu Emma, maka kemudian Rumah Sakit ini dinamakan Koningin Emma Ziekenhuis (Rumah Sakit Ratu Emma).

Pada masa pendudukan Jepang ( 1942-1945 ), Rumah Sakit Tjikini dijadikan rumah sakit Angkatan Laut Jepang (Kaigun). Pasca pendudukan Jepang (Agustus 1945 - Desember 1948), RS Tjikini dioperasikan oleh RAPWI dan kemudian DVG, hingga akhir 1948 RS Cikini dikembalikan pengelolaannya kepada pihak swasta dipimpin oleh R.F. Bozkelman. Pada tahun 1957, pengelolaan Stichting Medische Voorziening Koningen Emma Ziekenhuis Tjikini diserahkan kepada DGI (Dewan Gereja-gereja di Indonesia) dengan Prof. Dr. Joedono sebagai pimpinan sementara dan selanjutnya diangkat dr. H. Sinaga, sebagai direktur pribumi pertama RS Tjikini. Yayasan Stichting Medische Voorziening Koningen Emma Ziekenhuis Tjikini kemudian diubah namanya menjadi Yayasan Rumah Sakit DGI Tjikini. Pada 31 Maret 1989, sehubungan dengan perubahan nama DGI menjadi PGI, dan adanya ejaan Bahasa Indonesia yang disempurnakan, maka nama Yayasan RS DGI Tjikini disempurnakan menjadi Yayasan Kesehatan PGI Cikini .

Selain memiliki bangunan yang megah, RS PGI Cikini dilengkapi dengan taman yang luas, yang pernah juga berfungsi sebagai Kebun Botani serta Kebun Binatang yang areanya mencapai lokasi Kampus IKJ, TIM serta SMP I Cikini (saat ini). Sampai saat ini, lokasi taman yang masih berada di Rumah Sakit tetap tertata dengan rapih sehingga RS PGI Cikini mendapat sebutan A Garden Hospital with Loving Touch.